Venerdì, 19 Luglio 2024
La scoperta

Ricreate nel laboratorio brianzolo le cellule "speciali" in grado di aggredire i tumori

Ancora un passo in avanti nella lotta contro le leucemie nei bimbi e negli adulti

Ancora un passo in avanti nella lotta contra la leucemia. Ancora un’importante scoperta “made in Brianza”. E ancora una volta i protagonisti sono i ricercatori della Fondazione Tettamanti - che è specializzata nella ricerca sulle leucemie ed emopatie infantili e opera in modo integrato con la Clinica Pediatrica dell’IRCCS San Gerardo dei Tintori di Monza - che in collaborazione con i ricercatori dell’Università di Perugia, dell’Università di Milano-Bicocca e del LUMICKS di Amsterdam hanno fatto un’interessante scoperta che offre un'ulteriore speranza ai malati di leucemia e ai loro familiari.

La scoperta 

Grazie all’ingegneria genetica i ricercatori sono riusciti a sviluppare linfociti “speciali” capaci di riconoscere e aggredire le cellule generate dalla leucemia mieloide acuta, una patologia aggressiva che provoca ricadute nel 70% circa dei pazienti adulti e nel 30% dei bambini trattati con le terapie oggi in uso. I linfociti modificati in laboratorio prendono il nome di CAR-CIK (Chimeric Antigen Receptor-Cytokine Induced Killer) e, a differenza di quelli già in uso nella terapia CAR-T, sono estratti dal sangue di un donatore (e non più dal paziente) attraverso un processo più semplice e meno costoso. Lo studio, pubblicato sulla rivista scientifica Blood Advances, rappresenta  un’evoluzione della terapia CAR-T che ha mostrato finora eccellenti risultati nella leucemia acuta linfoblastica, mentre è risultata meno efficace contro la leucemia mieloide acuta (LMA), la forma più comune negli adulti.

Il passo in avanti

Ciò accade perché nella LMA non sono ancora stati individuati antigeni specifici, necessari alle cellule CAR-T per attivarsi e uccidere le cellule bersaglio. “Gli antigeni identificati  finora - si legge nella nota ufficiale dello studio -  si trovano infatti anche su alcune cellule sane, come le cellule staminali emopoietiche, con il rischio quindi di effetti avversi, anche fatali, in caso di distruzione di queste cellule molto utili all’organismo. Poiché gli antigeni bersaglio si trovano però in quantità maggiori sulle cellule leucemiche rispetto alle cellule sane, la Fondazione Tettamanti ha coordinato uno studio per sviluppare dei linfociti modificati speciali, chiamati cellule CAR-CIK (Cytokine Induced Killer), in grado di “smascherare” le cellule leucemiche, preservando quelle sane”. Nei linfociti sono stati introdotti, con tecniche di ingegneria genetica, due recettori artificiali che reagiscono e si attivano in modo completo solo nei confronti delle cellule malate, caratterizzate da una presenza maggiore, rispetto a quelle sane, di due specifici antigeni (detti CD123 e CD33).

La pubblicazione su riviste scientifiche internazionali

I risultati dello studio coordinato dalla Fondazione Tettamanti, pubblicati sulla rivista scientifica internazionale Blood Advances, sono stati ottenuti per ora in cellule in coltura e in animali di laboratorio. Rappresentano un passo avanti significativo verso lo sviluppo di una terapia efficace e tollerabile contro la leucemia mieloide acuta (LMA) dei bambini e degli adulti, recidivante o refrattaria ai trattamenti convenzionali.  “L’approccio con cellule CAR-T ingegnerizzate ha dimostrato un elevato potenziale terapeutico in diverse malattie oncoematologiche recidivanti o refrattarie alle terapie convenzionali, migliorando la sopravvivenza dei pazienti – ha commentato il professor Andrea Biondi, direttore scientifico della Fondazione Tettamanti e dell’Irccs San Gerardo -. Purtroppo, la loro applicazione nel trattamento della LMA è stata limitata dall’assenza sulla membrana delle cellule leucemiche di un antigene sufficientemente specifico contro cui indirizzare le ‘cellule terapeutiche’ CAR-T. I due principali antigeni bersaglio individuati finora, CD123 e CD33, sono, infatti, presenti anche sulla superficie di diversi tipi di cellule sane. Tra queste ultime sono comprese quelle indispensabili per la formazione delle cellule del sangue (cellule staminali/progenitrici ematopoietiche) e per l’integrità dei vasi sanguigni (cellule endoteliali). Colpire singolarmente tali bersagli con cellule CAR-CIK citotossiche si tradurrebbe in effetti collaterali inaccettabili per i pazienti”.

L'intuizione

“Per superare questo ostacolo - aggiunge  Sarah Tettamanti, ricercatrice della Fondazione Tettamanti e last author dello studio - abbiamo pensato di costruire cellule CAR-CIK dotate di due recettori di membrana specifici, uno anti-CD123 IL3-zetakine a bassa affinità di legame e uno anti-CD33 che agisce da co-stimolatore. Insieme sono in grado di riconoscere contemporaneamente e in modo bilanciato i corrispondenti antigeni tumorali e di attivarsi per uccidere soltanto le cellule che li espongono entrambi sulla membrana in elevata quantità (CD123+/CD33+). Le cellule che hanno queste caratteristiche sono principalmente quelle leucemiche “mature” e le cellule staminali leucemiche resistenti alla chemioterapia. Negli esperimenti effettuati in cellule in coltura e in animali di laboratorio con LMA è risultato che le cellule CAR-CIK dotate di anti-CD123 IL3-zetakina a bassa affinità e anti-CD33 sono in grado di riconoscere in modo selettivo le cellule leucemiche CD123+/CD33+ e di distruggerle, senza aggredire le cellule sane che esprimono invece uno o l’altro di questi stessi antigeni”. Attualmente fino al 70% circa degli adulti e il 30% dei bambini ricadono ancora dopo la risposta clinica iniziale e non sopravvivono oltre i cinque anni, nonostante il perfezionamento della stratificazione del rischio e l’impiego di chemioterapia e terapie molecolari mirate. Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, utilizzato come terapia di consolidamento dopo i trattamenti di prima linea, in molti casi non è attuabile a causa dell’età avanzata dei pazienti o della presenza di comorbilità, fragilità, complicanze infettive o malattia tumorale refrattaria. Inoltre, in circa il 40% dei pazienti, la LMA dà luogo a recidive anche dopo trapianto allogenico. Per questi sottogruppi di pazienti con LMA refrattaria o recidivante alle terapie disponibili e non candidati ad allo-HSCT, lo sviluppo di una nuova strategia CAR-CIK specifica, efficace e tollerabile, come quella a doppio riconoscimento molecolare bilanciato studiata dai ricercatori della Fondazione Tettamanti e dall’Università di Perugia, rappresenterebbe una concreta speranza di migliorare la sopravvivenza.
  

Come funziona

Trattandosi di una ricerca per ora condotta in cellule in coltura e in animali di laboratorio, sono necessari ulteriori studi e approfondimenti nel contesto clinico con i pazienti, per verificare se gli esiti ottenuti possano avere effettive applicazioni terapeutiche nei bambini e negli adulti colpiti da LMA.
 L’articolo, pubblicato sulla rivista scientifica internazionale Blood Advances, ha come primi autori Vincenzo Maria Perriello (ricercatore dell’Università di Perugia) e Maria Caterina Rotiroti (ricercatrice Post-doc) e come ultimo autore Sarah Tettamanti (ricercatrice Post-doc). Entrambe queste ricercatrici afferiscono alla Fondazione Tettamanti, diretta dal professor Andrea Biondi, corresponding author dell’articolo. La ricerca è stata realizzata grazie al sostegno della Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro, del Ministero della Salute, dell’European Research Council (ERC), dell’Associazione “Quelli che…con LUCA” onlus, del Comitato Maria Letizia Verga, dell’Associazione “Amici di Duccio" e del “Comitato per la vita Daniele Chianelli” di Perugia.

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